Những nhà thám hiểm và các binh sĩ Tây Ban Nha xâm chiếm Trung và Nam Mỹ được gọi là những "conquistador" (người chinh phục). Họ đã tiêu diệt các đế quốc Aztec và Inca.
Chẳng bao lâu sau khi các nhà hàng hải tìm ra châu Mỹ, các nhà thám hiểm, hay còn gọi là những người chinh phục, đã theo chân họ. Sau khi chiếm được nhiều đảo ở vùng biển Caribe, họ thám hiểm lục địa châu Mỹ với hy vọng tìm được kho báu. Vào năm 1519, khoảng 500 binh sĩ Tây Ban Nha do Hernán Cortés chỉ huy đã tới thành phố Tenochtitlán của người Aztec và được người Aztec chào đón. Người ta cho rằng hoàng đế Aztec là Montezuma II đã chờ đợi vị vua thần Quetzalcóatl trở lại, nên có thể ông ta đã tin rằng Cortés chính là Quetzalcóatl. Người Tây Ban Nha lừa gạt người Aztec, bắt Montezuma và Cortés thế chỗ ông vua này cai trị người Aztec. Khi Cortés rời thành Tenochtitlán, người Aztec nổi dậy đánh bại những người Tây Ban Nha còn lại. Sau đó, với sự giúp đỡ của một người thông dịch, Cortés đã giành được sự ủng hộ của các bộ lạc láng giềng từng bị người Aztec xâm lược. Năm 1521, Cortés trở lại thành phố Tenochtitlán cùng một đội quân bản xứ và phá hủy thành phố này.
Một người chinh phục khác là Francisco Pizarro đã đổ bộ tới Peru năm 1532 và tìm cách chinh phục người Inca. Lúc đó ở Inca đang diễn ra nội chiến giữa những người con trai của Huayna Capac là Huascar và Atahualpa. Atahualpa giết Huascar với sự giúp đỡ của người Tây Ban Nha, nhưng sau đó chính Atahualpa lại bị Pizarro xử tử. Người Inca nhanh chóng đầu hàng và đến năm 1533, đế quốc Inca rộng lớn rơi vào tay người Tây Ban Nha.