Sau Chiến tranh Thế giới I, Mỹ trở lại với chủ nghĩa biệt lập. Kinh tế Mỹ bùng nổ vào thập niên 1920 và tiếp sau đó là cuộc Suy thoái vào thập niên 1930.
Ngay cả trước khi chiến tranh bùng nổ ở châu Âu, Mỹ đã thực thi chính sách biệt lập, nghĩa là nước này không can dự vào các vấn đề của thế giới, trừ khi việc đó là cần thiết vì mục đích tự vệ. Sự biệt lập về địa lý của nước Mỹ, cũng như mối bận tâm về các vấn đề quốc nội, khiến các nhà lãnh đạo của nước này không vướng vào liên minh với các quốc gia ở châu Âu.
Khi Chiến tranh Thế giới I bùng nổ ở châu Âu, hầu hết người Mỹ muốn giữ lập trường trung lập. Trong thời gian 1914–1917, Tổng thống Mỹ Woodrow Wilson đã nỗ lực hòa giải giữa các quốc gia tham chiến châu Âu và tránh cho nước Mỹ khỏi phải tham chiến. Mỹ chỉ tham chiến vào năm 1917, khi một số tàu của họ bị tàu ngầm Đức tấn công.
Sau Chiến tranh Thế giới I, ý muốn biệt lập của người Mỹ lại trở nên mạnh hơn, và năm 1919, Thượng viện Mỹ đã bỏ phiếu quyết định không gia nhập Hội Quốc Liên. Đầu thập niên 1920, kinh tế Mỹ hồi phục sau suy thoái ngay khi kết thúc chiến tranh, và sản lượng công nghiệp của Mỹ bắt đầu tăng.
Năm 1920, Warren Harding được bầu làm tổng thống Mỹ (1921–1923). Ông hứa hẹn sẽ đưa nước Mỹ “trở lại trạng thái bình thường”; nghĩa là không tham gia vào các quan hệ quốc tế, ổn định trật tự trị an trong nước, trong đó có cả việc cấm rượu. Thời kỳ này gọi là thời kỳ Cấm rượu (Prohibition).
Trước Chiến tranh Thế giới I, Hội Phụ nữ Ki-tô giáo Hạn chế rượu cùng nhiều nhóm khác đã đấu tranh đòi cấm rượu. Họ cho rằng rượu là một thứ gây nghiện nguy hiểm, hủy hoại gia đình và dẫn tới tội phạm. Các nỗ lực của họ đã dẫn tới Luật sửa đổi thứ 18 của Hiến pháp Mỹ vào năm 1920. Điều khoản sửa đổi này cấm sản xuất, bán và vận chuyển đồ uống có cồn tại Mỹ. Nhiều người cho rằng như vậy sẽ giúp giảm được tình trạng tội phạm, nhưng thực tế hoàn toàn ngược lại. Các băng nhóm găng-xtơ đã thành lập nhiều quán rượu bất hợp pháp và bán rượu lậu. Các cuộc xung đột công khai giữa các băng găng-xtơ trở thành chuyện thường ngày, và nạn tham nhũng tràn lan trong các cơ quan thực thi pháp luật. Khi sự thể đã rõ rằng lệnh cấm không có hiệu quả, Luật sửa đổi thứ 21 của Hiến pháp Mỹ được thông qua và thời kỳ cấm rượu chấm dứt vào năm 1933.
Sau khi kết thúc Chiến tranh Thế giới I, Mỹ lại rút khỏi chính trường thế giới và tiếp tục thực thi chính sách biệt lập vào thập niên 1930, thậm chí còn áp dụng cả các biện pháp hạn chế nhập cư. Trong thời kỳ kinh tế bùng nổ vào thập niên 1920, Mỹ trở thành quốc gia đầu tiên có hàng triệu người lái xe hơi, nghe đài và xem phim. Đó là thời kỳ xuất hiện nhiều thành tựu lớn trong lĩnh vực nghệ thuật, trong đó có sự lớn mạnh của kỹ nghệ điện ảnh Hollywood, những tiến bộ trong kiến trúc làm thay đổi diện mạo của New York với những tòa nhà ngày càng cao. Tuy nhiên, thập niên 1920 bùng nổ thịnh vượng – Kỷ nguyên nhạc jazz – đã kết thúc trong sự suy sụp của nền kinh tế vào năm 1929. Trước tình trạng thất nghiệp hàng loạt, Tổng thống Mỹ Franklin D. Roosevelt đã dùng tiền thuế mà chính phủ thu được để tạo thêm việc làm.
Tổng thống Roosevelt tiếp tục chính sách biệt lập sau khi chiến tranh bùng nổ ở châu Âu năm 1939. Nhưng chính sách này đã ngay lập tức chấm dứt khi Nhật Bản tấn công hạm đội Thái Bình Dương của Mỹ tại Trân Châu cảng (Pearl Harbor) vào ngày 7-12-1941. Tổng thống Roosevelt gọi ngày 7-12 là “ngày ô nhục đáng nhớ”, và ngày hôm sau, Quốc hội Mỹ tuyên chiến với Nhật Bản. Mỹ tham gia Chiến tranh Thế giới II, chấm dứt thời kỳ biệt lập với phần còn lại của thế giới.
1917 Mỹ tham gia Chiến tranh Thế giới I
1918 Kết thúc Chiến tranh Thế giới I
1919 Thượng viện Mỹ bỏ phiếu không gia nhập Hội Quốc Liên
1920 Warren Harding trở thành tổng thống thứ 29 của Mỹ. Luật sửa đổi thứ 18 của Hiến pháp Mỹ có hiệu lực, bắt đầu thời kỳ cấm rượu
1925 Al Capone trở thành thủ lĩnh băng Vùng Nam của Chicago
1929 Thị trường tài chính Phố Wall sụp đổ và Đại Suy thoái bắt đầu
1931 Trùm găng-xtơ Al Capone bị tù vì tội trốn thuế
1933 Luật sửa đổi thứ 18 của Hiến pháp Mỹ bị bãi bỏ, chấm dứt thời kỳ cấm rượu
1941 Nhật Bản tấn công Trân Châu cảng.; Mỹ tham gia Chiến tranh Thế giới II