Đế quốc Byzantine tồn tại trong 1.000 năm. Cuối cùng, người Thổ Ottoman cũng đến cửa ngõ Constantinople, và năm 1453 thì họ tràn vào thành phố.
Byzantine là đế quốc của một thành phố – Constantinople. Vào những thế kỷ cuối của thời Byzantine thống trị, các thế lực nước ngoài tiến gần hơn đến Constantinople và lãnh thổ Byzantine bị thu hẹp nhiều. Người Byzantine mất dần nhuệ khí. Năm 1204, quân Thập Tự của người Frank và người Normandy chiếm Byzantine, đổi tên thành “Đế quốc Latinh”. Người Byzantine gốc Hy Lạp giành lại đế quốc vào năm 1261, nhưng đế quốc Byzantine không phục hồi được như trước. Một loạt cuộc nội chiến nổ ra cũng làm đế quốc suy yếu.
Khoảng năm 1070, trước khi quân Thập Tự tới, người Thổ Seljuk đã vào Tiểu Á và lập vương quốc Hồi giáo Rum tại đó. Vương quốc này bị quân Mông Cổ tàn phá vào khoảng năm 1240, và đến năm 1280 người Thổ Ottoman bắt đầu định cư ở phía Đông Nam thành Constantinople. Người Ottoman nhanh chóng xây dựng đế quốc của mình, vây quanh Constantinople và vượt sang châu Âu. Tại châu Âu năm 1361, họ chiếm thành Adrianople và lập làm thủ đô của mình. Thủ lĩnh Mông Cổ Tamerlane đánh bại người Ottoman vào năm 1402, nhưng từ năm 1403, người Ottoman lại tiếp tục bành trướng sang châu Âu.
Đến năm 1450, người Ottoman đã kiểm soát hầu hết Hy Lạp, Bosnia, Albania, Bulgaria và cố gắng chiếm Hungary. Tất cả những gì còn thuộc về đế quốc Byzantine chỉ là thành Constantinople. Năm 1453, người Thổ Nhĩ Kỳ dưới sự lãnh đạo của Mehmet II đã tấn công thành này lần cuối. Hoàng đế cuối cùng của Byzantine là Constantine XI có 10.000 quân trong khi Mehmet có từ 100.000 đến 150.000 quân. Quân Thổ còn kéo 70 chiến thuyền qua đất liền, vòng qua tuyến phòng thủ trên biển của Constantinople để tấn công bất ngờ. Có các bức tường kiên cố bảo vệ, quân Byzantine cố thủ được 54 ngày, cho đến khi đội quân tinh nhuệ nhất của Mehmet tràn vào thành phố, chấm dứt sự tồn tại của đế quốc Byzantine.
Đế quốc Byzantine đã khai sinh một nền văn hóa đặc sắc thời Trung đại. Quá trình suy tàn của đế quốc diễn ra từ từ, từ một cường quốc vĩ đại trở thành một nước nhỏ có lịch sử lâu đời nhưng gần như không có tương lai. Người Thổ Ottoman thế chỗ của người Byzantine nhưng muốn hòa nhập với châu Âu. Nhiều người trong bộ máy cầm quyền của họ là người châu Âu bị họ bắt giữ. Người Ottoman là một dòng giống người Hồi giáo mới, có nguồn gốc từ phương Đông nhưng hướng về phương Tây. Họ chiếm các lãnh thổ trước đây từng thuộc đế quốc Byzantine bao gồm vùng Balkan, biển Đen, Tiểu Á và Syria, và cũng xâm chiếm thêm các vùng đất khác. Sau khi Mehmet và đội quân của ông tràn vào thành Constantinople năm 1453, tên của thành phố được đổi thành Istanbul, nhưng cuộc sống vẫn tiếp diễn như trước. Tuy vậy, người Hồi giáo đã tiến sát hơn tới châu Âu, khiến người châu Âu lo ngại.
1071 Người Thổ Seljuk đánh bại người Byzantine, chiếm Tiểu Á
1204 Quân Thập Tự chiếm thành Constantinople
1243 Quân Mông Cổ tàn phá vương quốc Rum của người Seljuk
1261 Byzantine giành lại Constantinople
1280 Người Ottoman ở Tiểu Á tiến sát Constantinople
1389 Người Ottoman đánh bại người Serb ở Kosovo
1391 Người Ottoman đánh bại quân Thập Tự châu Âu ở Romania
1453 Constantinople sụp đổ hoàn toàn