Đỗ tiến sĩ năm 22 tuổi ( 1844 Thiệu Trị 4 ); làm quan từ đời Thiệu Trị đến Đồng Khánh thì lên tới chức tổng đốc.
Năm 1857 ông đệ bản điều trần về việc trị thủy tiếp đó được cử sung Biện lý Đô chính sự vụ ở Bắc kỳ.
Năm 1868 được sung phó sứ phái bộ sang Trung Hoa giao thiệp, có ý muốn nhờ nhà Thanh giúp quân chống Pháp.
Sau khi Nam kỳ thành thuộc địa, Nguyễn tư Giản xin sang nước Đức cầu viện song triều đình không cho. Đến năm Ất Dậu ( 1885 ) các vị Văn thân đều bị ngờ vực phải trốn tránh. Nên Nguyễn tư Giản phải chạy về Kim Sơn lánh nạn, ở với linh mục Trần Lục. Linh mục trọng ông là bực hay chữ, nên mời về Phát Diệm mở trường dạy học.
Trước ông có làm bài bia ở Sinh từ, đền thờ sống Kinh lược Nguyễn hữu Độ, có câu:
Tứ hải phong trần chi hậu, doãn tạ hiền lao.
Cửu chân sơn thủy chi linh, đĩnh sinh anh kiệt.
Tri ngã, tội ngã, thân cư lao oán tri trung.
Dĩ nhân, trị nhân, công tại thị phi chi ngoại.
- Đương lúc bốn bề gió bụi, nhờ cái công khó nhọc của ông mới định được đại cục.
- Khí thiêng sông núi ở quận Cửu chân ( Thanh Hoá ) sinh ra người anh kiệt.
- Kẻ biết lòng ta, kẻ đổ tội cho ta, mình ở vào giữa chỗ lao oán.
- Lấy đạo người mà trị người, công mình ở ngoài chỗ phải trái.
Tri ngã tội ngã là lời Khổng Tử, sau Mạnh Tử dẫn lại, nói ngài làm sách Xuân Thu, người đời sau kẻ biết lòng ngài, và kẻ buộc tội ngài, đều vì sách Xuân Thu cả. Chữ dĩ nhân trị nhân, ở sách Trung Dung, lời Tư Tử.
Cách ít lâu Kinh lược Nguyễn hữu Độ tạ thế, quan cữu đưa về Huế; đi đường thủy theo sông Đáy qua Kim Sơn rồi ra biển. Bấy giờ Trần Lục là Khâm sai tuyên phủ sứ, sức dân huyện Kim Sơn, làm trạm để đón tế một tuần. Các quan tỉnh Ninh Bình có xin Nguyễn tư Giản làm cho câu đối, và bốn chữ dán ở trạm tế. Bốn chữ là:
Công quy bất phục.
- Chữ ở Kinh thi, Châu Công nhà Châu đi đánh Đông Sơn, khi trở về dân Đông Sơn nhớ, muốn giữ lại.
Câu đối:
Thiên hà vi đoạt chi. Hà sóc tinh kỳ vân biến sắc.
Công tự thử viễn hỹ, Giang đình phong vũ trúc thành lâm.
- Trời sao vội cướp ông, cờ tinh kỳ đất Hà sóc mây đã đổi sắc.
° Câu này lấy tích Lý quang Bật đời Đường đi đánh giặc về, cờ tinh kỳ rực rỡ. Ý nói nay cờ đã đổi sắc là vị chủ tướng chết.
- Ông từ đây đi xa hẳn, mưa gió chốn Giang đình trúc mọc thành rừng.
° Lấy điển Khâu Chuẩn đời Tống. Khi mất, đưa quan cữu đi, quan dân nhớ ơn làm trạm tế. Những cây tre cắm làm rạp tế, sau mọc thành rừng.
Sau Nguyễn tư Giản mất ở Kim Sơn, Yên Đổ có viếng câu đối.
Nhất bi tuyệt bút sinh từ hạ.
Thiên cổ du hồn Cự lĩnh gian.
- Một bài văn bia ở sinh từ ( Nguyễn hữu Độ ) là tuyệt bút.
- Thiên cổ du hồn còn phảng phất ở đường Cự lĩnh ( Kim Sơn )
Câu trên nói Nguyễn tư Giản làm văn bia ở Sinh từ, quá tâng bốc Nguyễn hữu Độ. Tuyệt bút: là lấy tích: Xuân Thu tuyệt bút ư hoạch lân ( Khổng Tử làm sách Xuân Thu đến chữ hoạch lân là hết, rồi ngài mất ). Đường Cự Lĩnh thuộc Kim Sơn là chỗ Trần Lục ở.
Yên Đổ lấy hai việc ra chỉ trích: khen gian thần Nguyễn hữu Độ, và ở nhờ linh mục Trần Lục.
Nguyễn tư Giản còn để lại những tác phẩm: “ Thạch nông thi văn tập ”; “ Thạch nông tùng thoại ” và “ Yên thiều thi thảo ”. Ngoài ra, ông có dự vào việc khảo duyệt bộ “ Khâm định Việt sử thông giám cương mục ”.