Một bộ tộc từ miền tây, gọi là người Chaldea, đã di cư tới Assyria và Babylon từ khoảng năm 1100 TCN. Một số người Chaldea cai quản như những ông vua nhưng vẫn dưới quyền các lãnh chúa người Assyria.
Năm 626 TCN, một vị vua của người Chaldea là Nabopolassar sau khi lên nắm quyền đã tuyên bố xứ Babylon độc lập và xóa bỏ ách đô hộ của người Assyria. Tiếp đó, ông vua này đánh bại người Assyria vào năm 612 TCN. Con trai ông là Nebuchadnezzar đã đánh đuổi người Ai Cập về lại Ai Cập và chiếm lấy Syria.
Nebuchadnezzar là một trong những vị vua nổi tiếng nhất của xứ Babylon. Ông lên ngôi khoảng năm 605 TCN. Câu chuyện của ông được nhắc tới trong Kinh thánh, trong cuốn Sách Tiên tri Daniel. Ông đã xâm chiếm các sa mạc phía tây Babylon và nhiều vùng đất vốn là của Assyria. Trong những cuộc chinh phạt khác, ông chiếm Jerusalem và buộc hàng nghìn người Do Thái làm tù binh ở Babylon bởi tội nổi loạn. Ông biến Babylon thành bá chủ toàn bộ vùng Lưỡi liềm Phì nhiêu.
Vua Nebuchadnezzar cống hiến phần lớn cuộc đời mình để xây dựng Babylon to đẹp hơn thành một kinh đô của thế giới. Ông cho xây thành cao bao quanh thành phố và lấy tên của nữ thần Ishtar đặt cho cổng chính vào thành. Ông cũng cho xây Vườn treo Babylon, gồm những khu vườn xếp thành bậc thang trông xuống toàn cảnh thành phố. Ông xây một cây cầu lớn bắc qua sông Euphrates và một đài ziggurat lớn gọi là Đền Marduk hoặc Bel (“tháp Babel”). Nebuchadnezzar xây cho riêng mình một cung điện lộng lẫy và đồng thời cũng mở mang các thành phố khác. Ông khuyến khích việc thờ vị thần cũ là Marduk, tìm cách khôi phục sự thịnh vượng trước đây của Babylon và Sumer. Vua Nebuchadnezzar cai trị trong hơn 40 năm, nhưng người ta cho rằng vào những năm cuối đời ông đã bị điên.
Sử gia Hy Lạp Herodotus đã mô tả Babylon là một đô thị tráng lệ nhất trên thế giới. Nó vốn đã cổ kính từ trước khi vua Nebuchadnezzar cho xây dựng lại với các ngôi đền, cung điện, đường sá, tường thành, cổng vào mới và một cây cầu qua sông Euphrates. Đền Marduk (hay Bel) là một đài ziggurat theo phong cách Sumer, rất cao và nổi tiếng với tên gọi Tháp Babel. Người Hy Lạp coi Vườn treo Babylon là một trong những kỳ quan của thế giới. Babylon là một trung tâm đô thị với các khu chợ và xưởng thợ bán và chế tạo tất cả những gì người ta có thể tưởng tượng ra. Nó cung cấp mọi loại hàng hóa cho người Hy Lạp, Ấn Độ, Ba Tư và Ai Cập.
Đế quốc Babylon vĩ đại chỉ tồn tại thêm sáu năm sau khi vua Nebuchadnezzar qua đời. Con trai ông, Awil-Marduk (trong Kinh thánh gọi là Evil Merodach), đã trị vì trong ba năm trước khi bị ám sát. Hai vị vua khác, trong đó có một ông vua tuổi thiếu niên, chỉ trị vì thêm được ba năm. Tiếp đó, một hoàng tử người Syria là Nabu-Na"id đã chiếm quyền lực ở Babylon và cố thuyết phục người dân nơi đây thờ thần Sin của riêng ông, bỏ thần Marduk. Ông biến Belsharusur (Belshazzar) thành người cùng cai trị.
Trong khi đó, ở Ba Tư, ông vua trẻ Cyrus II lên cầm quyền sau khi đoạt được ngai vàng vào năm 557 TCN. Ông có tham vọng chiếm cả khu vực Lưỡng Hà và thành lập đế quốc Ba Tư. Để đạt mục tiêu này, ông đã xâm lược vương quốc Babylon và chiếm kinh thành Babylon vào năm 539 TCN. Vua Nabu-Na"id bị phế truất và con trai ông bị quân xâm lược giết. Cyrus Đại đế đã thả những người Do Thái nổi loạn bị nhà vua trẻ Nebuchadnezzar giam cầm từ năm 586 TCN.
Tiếp đó, vương quốc Babylon bị người Ba Tư cai trị tương đối hòa bình và ổn định trong hơn hai thế kỷ cho đến thời của nhà vua trẻ khác là Alexander Đại đế. Ông đã đánh bại người Ba Tư, chiếm Babylon vào năm 331 TCN, và biến nó thành thủ đô của mình.
853 TCN Assyria giành quyền cai trị Babylon
626 TCN Người Babylon nổi dậy chống người Assyria
612 TCN Người Babylon và người Medes cướp phá Nineveh (Assyria)
604 TCN Nebuchadnezzar lên ngôi - thời đỉnh cao của Babylon
539 TCN Cyrus Đại đế (Ba Tư) xâm chiếm Babylon