Khi những người châu Âu đầu tiên tới, người châu Mỹ bản xứ chưa biết rõ về họ. Họ càng không biết được rằng cuối cùng sẽ có hàng triệu người châu Âu tới định cư.
Trong suốt một thế kỷ kể từ khi John Cabot phát hiện Newfoundland vào năm 1497, hầu hết người châu Âu vẫn không đế ý đến Bắc Mỹ. Họ không đánh giá cao tiềm năng và chỉ nhìn thấy ít giá trị kinh tế từ khu vực này. Mối quan tâm chính của họ là tìm một tuyến đường biển sang châu Á và làm giàu dễ dàng bằng cách tấn công các tàu chiến chở vàng của Tây Ban Nha trong vùng biển Caribe. Các nhà thám hiểm thời kỳ đầu trở về nước mà không tìm thấy vàng, hay các thành phố kỳ lạ và các tuyến đường biển sang châu Á như họ mong muốn. Công cuộc lập thuộc địa của Pháp ở Quebec (1534–1541) do Cartier thực hiện và của Anh trên đảo Roanoke (1584–1590) do Raleigh thực hiện đều thất bại. Tuy nhiên, một thuộc địa của người Tây Ban Nha được thành lập ở vùng St Augustine (Florida) vào năm 1565 vẫn tồn tại. Chỉ đến năm 1607 và 1608, khi các thuộc địa được lập ở Quebec và Jamestown, người châu Âu mới nhận thấy rằng các vùng đất mới có thể có giá trị. Từ năm 1600 trở đi, nhiều người châu Âu muốn thoát khỏi xung đột tôn giáo và chiến tranh ở quê nhà, đã đi thuyền tới Bắc Mỹ để bắt đầu cuộc sống mới.
Thuộc địa thành công đầu tiên của Anh được lập năm 1607 ở Jamestown thuộc Virginia, đã suýt bị xóa sổ bởi bệnh tật, nạn đói và những rắc rối với dân bản xứ, nhưng nó vẫn tồn tại. John Smith – người đứng đầu thuộc địa này – đã viết một cuốn sách vào năm 1616, cuốn sách này đã thu hút thêm nhiều người tới định cư.
Năm 1612, John Rolfe đã hướng dẫn người châu Âu định cư trồng cây thuốc lá. Nhờ cây thuốc lá này mà người định cư kiếm được tiền và Jamestown trở nên phát đạt. Khi nhu cầu về thuốc lá tăng lên, người trồng cần thêm đất, thế là họ chiếm đất của người bản xứ. Cuộc tranh chấp đất đai này dẫn tới những cuộc chiến khốc liệt giữa người định cư với người bản xứ. Sự xuất hiện của những người hành hương ở Massachusetts, trên con tàu Mayflower vào năm 1620, đã đánh dấu một bước ngoặt – họ đến để định cư và sống theo lề luật Thanh giáo. Năm 1625, người Hà Lan lập thuộc địa trên đảo Manhattan, tại vị trí thành phố New York ngày nay. Những người thực dân Pháp cũng tới định cư ở phía Bắc sông St Lawrence, tại nơi mà ngày nay là Canada.
Hoạt động buôn bán da lông thú, nhất là da hải ly trở nên rất có lãi vì nhu cầu mặt hàng này rất cao ở toàn châu Âu. Từ những năm 1630 trở đi, có thêm người tị nạn Thanh giáo và người di cư từ Anh tới. Họ không hy vọng được trở về nước, và cho dù cuộc sống nơi đây gian khổ nhưng các vùng thuộc địa ở New England của họ vẫn phát triển.
1492 Columbus tới châu Mỹ
1497 Cabot đổ bộ lên Newfoundland
1513 Ponce de León (người Tây Ban Nha) khám phá ra Florida
1540 Coronado (người Tây Ban Nha) tới New Mexico
1534-1541 Cartier (người Pháp) thám hiểm sông St Lawrence
1584-1590 Công cuộc lập thuộc địa Raonoke (Anh) của Raleigh dẫn đầu thất bại
1607 Thuộc địa Jamestown, thuộc Virginia (Anh) được thành lập
1608 Champlain thành lập Quebec và New France
1620 Những Người cha Hành hương tới New England
1625 Người Hà Lan định cư ở New Amsterdam (New York ngày nay)