Sau thời trị vì của Suleiman Oai sang, đế quốc Ottoman bước vào thời kỳ suy thoái kéo dài. Tuy nhiên, đế quốc này vẫn tồn tại cho đến năm 1923.
Năm 1565, Suleiman Oai sang quyết định xâm lược Malta lúc này do quân Thập Tự Chinh dòng Hiệp sĩ Thánh John chiếm đóng. Mặc dù quân Thổ Nhĩ Kỳ đông hơn nhiều so với quân Hiệp sĩ, nhưng cuộc xâm lược thất bại và họ phải rút lui sau vài tháng. Suleiman mất năm 1566. Năm 1571, khi quân Ottoman định chiếm đảo Síp (Cyprus) do người Venice cai trị, đội quân xâm lược của họ bị các lực lượng hải quân phối hợp của Venice, Tây Ban Nha và Các vùng Lãnh thổ của Giáo hoàng đánh bại ở Lepanto, ngoài khơi bờ biển Hy Lạp. Năm 1602, người Ottoman tiến hành một cuộc chiến tranh kéo dài và tốn kém với Ba Tư dưới triều Safavid nhưng không thu được kết quả gì. Bệnh dịch và khủng hoảng kinh tế cũng giáng xuống Istanbul. Các tuyến đường buôn bán nối châu Á, châu Phi và châu Âu mang lại nhiều lợi nhuận một thời nay mất đi vị thế cũ vì các tuyến đường mới trên biển vòng quanh châu Phi và các tuyến đường bộ qua Siberia đã được mở ra.
Nhờ cuộc Chiến tranh Ba mươi Năm ở châu Âu mà người Ottoman được hưởng hòa bình một thời gian. Nhưng năm 1656, khi họ định xâm lược đảo Crete thì người Venice đã bao vây eo biển Dardanelles (nối Địa Trung Hải với biển Đen), đe dọa trực tiếp Istanbul. Diễn biến này gây nên hoảng loạn, hoàng đế Ibrahim bị các sĩ quan quân đội phế truất. Một tể tướng mới là Mehmet Kuprili lên nắm quyền điều hành. Ông tiến hành cải cách kinh tế, quân đội, và tiền đồ của đế quốc lại được khôi phục.
Tể tướng tiếp theo là Kara Mustafa cố xâm lược thành Vienna của dòng họ Habsburg lần thứ hai, vào năm 1683. Quân bảo vệ thành Vienna cố thủ trong hai tháng, sau đó quân Đức và quân Ba Lan tới đánh bại quân Thổ. Người Áo xâm lược Hungary, Venice chiếm một phần của Hy Lạp và người Nga đe dọa vùng Azov ở Ukraine. Một tể tướng khác là Mustafa Kuprili lên nắm quyền vào năm 1690. Ông đã đánh đuổi được người Áo nhưng bị giết vào năm 1691. Vào những năm 1690, người Ottoman rốt cuộc để mất Hungary và Azov. Đế quốc của họ ở châu Âu được cứu nguy chỉ vì Áo có chiến tranh với Pháp.
Thững năm 1710–1720, người Ottoman giành lại vùng Azov và Hy Lạp nhưng để mất Serbia và nhiều vùng ở Armenia. Ngoài ra, họ để mất quyền kiểm soát hầu hết Bắc Phi gồm Algeria, Tunisia và Libya. Những nước này trên danh nghĩa vẫn thuộc đế quốc Ottoman nhưng thực chất đã trở nên độc lập. Năm 1736, người Nga lại tấn công, và đến năm 1783, họ chiếm Crimea (Crưm) và hầu hết Ukraine, khiến người Ottoman không còn kiểm soát được biển Đen. Tại Anatolia, các thủ lĩnh địa phương nổi loạn và ở Istanbul người dân lo lắng không biết tương lai mình sẽ ra sao.
Đế quốc Ottoman vẫn hùng mạnh nhưng bị mất nhiều hoạt động buôn bán và của cải. Sự tiến bộ đạt được trong thời kỳ đầu của đế quốc trong lĩnh vực tôn giáo, nghệ thuật và tiến bộ xã hội cũng chậm lại. Người Moghul, bạn bè duy nhất của người Ottoman, cũng đang trong giai đoạn suy tàn trong khi người châu Âu đang tiến rất nhanh. Tuy nhiên, đế quốc Ottoman vẫn chưa chấm dứt tồn tại.