Giai đoạn giữa thế kỷ XVIII chứng kiến một cuộc xung đột giành quyền kiểm soát Bắc Mỹ giữa những người định cư và người bản xứ, cũng như giữa người Anh và người Pháp.
Những người thực dân Anh và Pháp đã đánh nhau trong nhiều năm. Đầu tiên là cuộc Chiến tranh của Vua Philip (1675–1676), trong đó các bộ lạc người Wampanoag ở vùng New England nổi dậy chống người định cư. Người Wampanoag thua trận nhưng cũng kịp giết tới 10 phần trăm đàn ông trưởng thành ở Massachusetts. Cuộc Chiến tranh của Vua William (1689–1697) giữa những người định cư Anh và Pháp không mang lại nhiều kết quả cho người Anh. Trong cuộc Chiến tranh của Nữ hoàng Anne (1702–1713), người Anh chiếm Acadia (Nova Scotia) và phá hủy khu vực St Augustin ở Florida của người Tây Ban Nha. Cuối cùng, trong cuộc Chiến tranh của Vua George (1744–1748), người Anh chiếm pháo đài Louisbourg của Pháp, nhưng sau đó trả lại Pháp vào năm 1748 để đổi lấy vùng Madras ở Ấn Độ.
Các cuộc chiến tranh này phần lớn có liên quan tới các cuộc xung đột ở châu Âu. Các bên đều theo đuổi một mục đích lâu dài là giành quyền kiểm soát Bắc Mỹ. Các bên đều được người bản xứ châu Mỹ hỗ trợ trong tất cả các cuộc chiến; vì người bản xứ hy vọng rằng đổi lại họ sẽ được ủng hộ trong các cuộc tranh chấp với những người thực dân chiếm đất của họ. Nhưng nhìn chung người châu Mỹ bản xứ bị người định cư cướp trắng đất và bị coi thường. Ví dụ, trong những năm 1730–1755, các bộ lạc Shawnee và Delaware bị người định cư cưỡng bức phải rời bỏ đất đai của họ.
Năm 1763, nổ ra một cuộc khởi nghĩa của thổ dân châu Mỹ gọi là cuộc khởi nghĩa Pontiac. Pontiac là lãnh tụ của bộ lạc Ottawa và của liên minh các bộ lạc Algonquin. Với nhiệt huyết tôn giáo, các bộ lạc này đã tấn công các vùng từ Ngũ Đại Hồ tới Virginia. Khoảng 200 người định cư bị giết. Người Anh đã trả thù, và vào năm 1766, Pontiac phải giảng hòa. Năm 1769, ông bị ám sát ở Illinois bởi tay một thổ dân bị người Anh mua chuộc.
Năm 1754, nổ ra cuộc chiến tranh giữa người Pháp và người da đỏ (một phần trong cuộc Chiến tranh Bảy năm). Những người khai hoang Pháp định cư ở thung lũng Ohio, nhưng người Anh đòi chủ quyền ở vùng này, do đó người Pháp đã xây một loạt các pháo đài và không chịu rời đi. Pháp thắng trong một số trận quan trọng năm 1755 (trận pháo đài Duquesne) và năm 1756 (trận pháo đài Oswego). Nhưng Anh chiếm được Acadia năm 1755, chiếm Quebec năm 1759 và Montreal năm 1760. Hiệp ước Paris năm 1763 trao cho Anh nhiều thuộc địa của Pháp trước đây và vùng New France (Hạ Canada) trở thành thuộc địa của Anh. Nước Anh lúc này đã kiểm soát tất cả các vùng đất ở phía Đông sông Mississippi, và một vài vùng đất của Pháp đã được Anh mang đổi cho Tây Ban Nha để lấy Florida.
Theo Luật Hiến pháp Anh năm 1791, vùng lãnh thổ do Quebec kiểm soát được chia thành thuộc địa Thượng và Hạ Canada. Việc phân chia này nhằm củng cố Canada sau Chiến tranh Cách mạng Mỹ (1775–1783), cuộc chiến tranh dẫn tới sự thành lập quốc gia mới là nước Mỹ. Thượng Canada là thuộc địa nói tiếng Anh còn Hạ Canada là thuộc địa nói tiếng Pháp. Người Anh thắng người Pháp, nhưng do không hiểu đúng người định cư Mỹ nên đến năm 1781 Anh để mất 13 thuộc địa trong Chiến tranh Cách mạng Mỹ. Khoảng 40.000 người định cư trung thành với Anh đã từ Mỹ chuyển sang Canada.
1675-1676 Chiến tranh của Vua Philip
1686-1697 Chiến tranh của Vua William
1710 Anh chiếm Acadia
1739-1741 Anh đánh nhau với Tây Ban Nha ở Florida
1743-1748 Chiến tranh của Vua George
1755-1763 Cuộc chiến tranh giữa người Pháp và dân da đỏ
1763-1766 Cuộc khởi nghĩa Pontiac
1760 Anh giành quyền kiểm soát Canada
1775 Chiến tranh Cách mạng Mỹ bắt đầu