Trong khi hai phe Đảng cộng sản và Quốc dân Đảng ở Trung Quốc tiến hành một cuộc nội chiến ác liệt, thì chính sách bành trướng cùng sức mạnh quân sự của Nhật Bản nổi rõ trong khu vực.
Đến năm 1905, người Nhật Bản đánh bại cả Trung Quốc lẫn Nga, kiểm soát Triều Tiên và Formosa (Đài Loan), trở thành quốc gia quân sự mạnh nhất trong vùng. Được sự hỗ trợ của các chuyên gia nước ngoài, công nghiệp Nhật Bản phát triển nhanh trong những năm 1900–1925. Để có tiền đầu tư vào các ngành công nghiệp, Nhật Bản đánh thuế nông dân thật nặng. Tuy nhiên, nền công nghiệp, chủ yếu là ngành dệt lụa, lại phụ thuộc nhiều vào thị trường nước ngoài. Trong thời kỳ Đại Suy thoái, các thị trường này suy sụp và hoạt động sản xuất tại nhiều nhà máy của Nhật Bản phải tạm dừng. Trong tình trạng dân số gia tăng, sự lãnh đạo chính trị yếu kém, giới quân sự bắt đầu mở rộng ảnh hưởng của Nhật Bản sang các nước láng giềng.
Cùng lúc đó, Trung Quốc dường như muốn đòi lại Mãn Châu mà Nhật Bản cai quản từ năm 1905. Một vụ nổ đường sắt ở miền Nam Mãn Châu vào năm 1931 đã dẫn tới việc Nhật Bản chiếm thành phố Phụng Thiên (nay là Thẩm Dương) ở Mãn Châu. Tại đó, vào năm 1932, người Nhật Bản thành lập một nhà nước bù nhìn, gọi là Mãn Châu Quốc. Trên danh nghĩa, nhà nước này do Phổ Nghi, hoàng đế cuối cùng của Trung Quốc, trị vì, nhưng trên thực tế lại chịu sự kiểm soát của quân đội Nhật Bản.
Trong những năm 1935–1936, khu vực Nội Mông chịu ảnh hưởng nặng nề từ phía Nhật Bản. Tại Trung Quốc, nội chiến giữa những người thuộc phe Quốc dân Đảng và phe cộng sản Trung Quốc vẫn tiếp diễn. Lãnh đạo Quốc dân Đảng là Tưởng Giới Thạch đã bị bắt làm con tin vào năm 1936. Ông ta chỉ được phóng thích khi chịu chấp nhận hợp tác với những người cộng sản kháng Nhật. Hai bên trở thành liên minh bất đắc dĩ khi Nhật Bản bắt đầu xâm lược Trung Quốc trên quy mô lớn vào năm 1937.
Quân đội Nhật Bản được trang bị tốt hơn đã tấn công vào các thành phố Trung Quốc, trong đó có Thiên Tân, Bắc Kinh và Thượng Hải. Quân Nhật đã gây ra vụ thảm sát hơn 10 vạn người Trung Quốc tại Nam Kinh. Mặc dù người Trung Quốc đã ra sức đánh trả, nhưng đến năm 1938, người Nhật Bản vẫn kiểm soát được hầu hết miền Đông Trung Quốc và lập nên chính phủ bù nhìn tại Bắc Kinh và Nam Kinh. Tưởng Giới Thạch và chính phủ Quốc dân Đảng của ông ta rời về Tứ Xuyên. Tại đây, họ nhận được hàng viện trợ quân sự từ Mỹ và Anh.
Trong khi đó, những người cộng sản do Mao Trạch Đông dẫn đầu vẫn kiểm soát phần lớn lãnh thổ ở khu vực Tây Bắc Trung Quốc. Khi quân phát xít Nhật có ý định tiến về hướng Tây vào năm 1939, họ bị quân đội Liên Xô chặn lại. Chiến tranh Trung-Nhật kéo dài cho tới năm 1945, khi Nhật Bản phải đầu hàng vào cuối Chiến tranh Thế giới II.